Monos con ojos superpoderosos podrían ayudar a curar el daltonismo

Sep 25, 2023

Adam Rogers

En el video, un mono ardilla gris ridículamente lindo llamado Dalton se golpea la cabeza contra la pantalla de una computadora frente a él. Con los ojos muy abiertos y el cordero cortado, Dalton tiene bastante configuración: la pantalla, ancha en términos de mono ardilla, muestra puntos de diferentes tamaños y colores. Debajo hay un lavabo del tamaño de un mono, como un fregadero en la cocina de una casa de muñecas remodelada con accesorios de acero inoxidable.

Dalton está haciendo ciencia. Los monos ardilla machos no ven bien los colores; Tienen una especie de daltonismo rojo-verde. Los ojos de Dalton en realidad sólo ven longitudes de onda de luz medias y cortas: azules y verdes, y su color superpuesto, el amarillo. Es lo que los científicos de la visión llaman un protanope. Sin receptor para los tonos rojizos, ve los rojos como amarillos oscuros y amarillo-marrones, y los verdes como mayormente amarillos, hasta el punto de que las palabras humanas sobre colores significan algo para un mono.

En realidad no se está golpeando la cabeza; Dalton está entrenado para indicar cuándo puede ver un color en la pantalla. "En realidad, está tocando con bastante cuidado la pantalla con la lengua", dice Jay Neitz, investigador de la visión del color en la Universidad de Washington. Dalton saca la lengua, dice Jay, porque sabe que cuando reconoce un color, aparecerá una gota de jugo de uva en el recipiente. A Dalton le gusta mucho el jugo de uva. Y sonará un pequeño click de fondo, otro poco de refuerzo. Cuando ve un color, le da un besito.

Cuando Dalton no puede encontrar un color o besa la parte equivocada de la pantalla, un zumbido menos agradable reemplaza el clic. Además: nada de jugo de uva. Cuando eso sucede, Dalton a veces hace una suposición al azar. O simplemente mira alrededor de la habitación, aparentemente un poco frenético.

"¿Está enojado?" Pregunto.

"Es más bien, ¿qué diablos?" dice Neitz. “A veces agarran la bandeja. Es una cuestión de frustración”. Clip tras clip, las sombras de rojo esparcidas entre grises pasan desapercibidas, sin ser lamidas. Suena el timbre, el zumo de uva no aparece. El cuerpo de Dalton asume la postura de un primate al que le gustaría mucho hablar con un gerente, por favor.

Luego hay una discontinuidad, un salto en el tiempo semanas después. Fuera de la pantalla (esto fue en 2009), Dalton se somete a una operación delicada. Un cirujano inserta una aguja larga en el ojo de Dalton, hasta la retina sensible a la luz y densa en receptores en la parte posterior. Con esta jeringa de microlitros, el cirujano inyecta una pequeña ampolla de líquido. "Crea un desprendimiento de retina que parece una ampolla", dice Neitz. El cirujano hace esto en tres lugares, cada uno a 120 grados del otro, en ambos ojos.

Aquí es donde aparentemente Dalton obtiene superpoderes. En esta historia del origen, Neitz y su esposa Maureen, una genetista, son los científicos que crean el suero del supermono.

En el líquido hay un virus, específicamente un adenovirus, una variedad común de patógeno que incluye el resfriado común. A este se le han eliminado las cosas que lo hacen germen y se le ha reutilizado para transportar un tramo de ADN cuidadosamente diseñado envuelto dentro de una bola de proteína.

Los virus son buenos para secuestrar la maquinaria genética de una célula. Generalmente lo hacen para engañar a las células para que produzcan más virus; eso se llama infección. Aquí, en el globo ocular de Dalton, el adenovirus modificado lleva instrucciones para enseñar a las células en forma de cono de las retinas del mono que normalmente detectan luz verdosa de longitud de onda media a detectar (o tal vez también) longitudes de onda rojizas más largas.

Muchas cosas tienen que salir bien. El virus tiene que adherirse a la célula y evadir el sistema inmunológico del mono. Tiene que introducir el nuevo gen en el núcleo de la célula e integrarlo en el ADN existente. El gen realmente tiene que activarse y comenzar a producir proteínas. Rara vez sale bien. "Hemos estado trabajando en formas de mejorar la eficiencia", dice Neitz. En el título viral más alto, sólo el 30 por ciento de las células infectadas activan el gen. Pero aquellos que lo hagan expresarán no sólo un fotopigmento sino dos. Un cono que alguna vez tuvo una longitud de onda media también tendrá un receptor de longitud de onda larga. Nominalmente, se verá rojo y Dalton tendrá un superpoder de mono.

Ahora Neitz presenta una nueva serie de videos. Este es Dalton nuevamente, después de la operación. Aparecen puntos rojos entre verdes en la pantalla. Dalton los identifica de inmediato. Lamer. Hacer clic. Jugo. De nuevo: diferentes puntos rojos en medio de diferentes colores. Lamer, hacer clic, jugo. Dalton es imparable. Los recibe casi todos, uno tras otro.

joseph inviernos

adrien so

Julian Chokkattu

Andrés Couts

Un mono con ojos genéticamente modificados ni siquiera es lo más llamativo del trabajo de los Neitz aquí. Es lo que dice Dalton sobre la genética de la visión del color. La mayoría de los mamíferos son dicromáticos: sólo tienen dos fotorreceptores para el color. Pero algunos primates, incluidos los humanos, son tricromáticos. Cómo y por qué evolucionó esa capacidad sigue siendo un misterio, pero poder inducirla en un dicromático como Dalton dice mucho sobre la visión del color. También dice mucho sobre cómo el cerebro maneja el color. Ah, y podría ser una cura para el daltonismo rojo y verde en las personas.

Allá por 1672, Philosophical Transactions of the Royal Society (la primera revista científica real) publicó el innovador trabajo de Isaac Newton que mostraba que un prisma podía descomponer la luz blanca del sol en los colores de lo que él llamó espectro. Poco más de un siglo después, en 1777, esa misma revista publicó un relato que consolidó ese descubrimiento, una visión literal. La luz puede estar hecha de colores, pero no todos pueden ver esos colores. En este caso, un zapatero de Cumberland llamado Harris no podía distinguir cuándo los objetos eran rojos. Tampoco sus hermanos. Y cuando uno de esos hermanos vio un arco iris, “pudo distinguir los diferentes colores; lo único que significa que estaba compuesto de diferentes colores, porque no podía decir cuáles eran”.

Más investigadores comenzaron a presentar historias similares sobre el daltonismo, un déficit que resultó ser crucial para la comprensión científica de la percepción humana del color. En 1798, una década antes de introducir la idea de los átomos en la química, el químico inglés (y homónimo del mono ardilla) John Dalton reveló en las Memorias de la Sociedad Literaria y Filosófica de Manchester que todas esas veces en las que tenía que preguntar a sus colegas botánicos aficionados de qué color era una flor, no estaba bromeando. "A pesar de esto, nunca estuve convencido de una peculiaridad en mi visión, hasta que observé accidentalmente el color de la flor del geranio zonale a la luz de una vela, en el otoño de 1792", escribió Dalton. “La flor era rosada, pero durante el día me parecía casi de un azul cielo exacto; a la luz de las velas, sin embargo, cambiaba sorprendentemente, ya que no tenía nada de azul, sino que era lo que yo llamé rojo”. El hermano de Dalton también vio la flor de esa manera.

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Dalton se convirtió en su propio sujeto de investigación y comenzó a experimentar. Se dio cuenta de que la mayoría de la gente ve seis colores en el espectro newtoniano. "Sólo veo dos o como máximo tres distinciones", escribió Dalton. Para él, el rojo, el naranja, el amarillo y el verde eran todos "amarillos". Todo lo demás era azul. Los colores se veían diferentes a la luz de las velas que a la luz del día.

Dalton el hombre, como Dalton el mono, era un protanope. Incluso hoy en día esta condición a veces se llama daltonismo. (Afecta aproximadamente al 1 por ciento de los hombres y a una fracción mucho menor de las mujeres; la forma más común de daltonismo rojo-verde, una mutación llamada deuteranopia en el cono que detecta la luz verdosa de longitud de onda media, es un poco más común. (como el 6 por ciento de los hombres.) La implicación de todos esos hermanos con la misma visión era que el daltonismo de alguna manera era hereditario, aunque el origen de las especies de Darwin y el concepto de evolución todavía estaban a seis décadas del futuro.

No se trataba sólo de cómo funcionaba el ojo. A finales del siglo XVIII, el problema del color atrajo no sólo el intenso interés de los científicos que estudiaban el ojo y el cerebro, sino también el de los filósofos preocupados por la naturaleza misma de la conciencia. Las preguntas sobre el color expusieron fracturas en el arte y la tecnología en la cúspide de la revolución industrial.

¿Era el color algo que las superficies absorbían o reflejaban? ¿Estaba la luz formada por partículas diminutas (como había dicho Newton) u ondas? Y si fueron ondas, ¿por qué medio viajaron? Como ha escrito la historiadora del arte Melissa Katz, en los próximos 100 años la gama de pigmentos industriales disponibles se duplicaría: un largo viaje desde los rojos y amarillos paleolíticos y los azules y verdes clásicos hasta el mundo moderno coloreado, pasando por el amarillo cromo, el escarlata yodado, blanco zinc, amarillo cadmio, violeta manganeso. Y, sin embargo, incluso cuando proliferaba una gran variedad de nuevos colores, no había una única construcción teórica acordada que explicara cómo los ojos de las personas los absorbían todos. De hecho, había dos.

En 1801, el genio erudito Thomas Young determinó que la luz no sólo está compuesta de ondas (que viajan en un “éter luminífero” que en realidad no era una cosa, pero quédate con él). Utilizando cálculos del propio Newton y una estimación bastante buena de la velocidad de la luz, Young pudo cuantificar la longitud de onda de diferentes colores. El rojo, dijo, eran “482 millones de millones de ondulaciones en un segundo”. El verde era 584 millones de millones. Como señala el investigador de la visión John Mollon en Normal and Defective Color Vision, si conviertes estas medidas a nanómetros, están muy cerca de los valores modernos.

Young no se detuvo ahí. La longitud de onda es, en efecto, una métrica continua con un número infinito de colores posibles; Las estimaciones sobre la cantidad de colores que ven los humanos oscilan entre 2 millones y más de mil millones. Pero “como es casi imposible concebir que cada punto sensible de la retina contenga un número infinito de partículas, cada una capaz de vibrar al unísono con todas las ondulaciones posibles, se hace necesario suponer que el número se limita, por ejemplo, a las tres principales colores, rojo, amarillo y azul”, dijo Young.

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Julian Chokkattu

Andrés Couts

Lo que sea que estuviera pasando en el ojo, decía Young, era mezclar sensaciones para producir todos esos millones de colores a partir de solo tres. No fue la primera persona en sugerir que el ojo humano tenía tres receptores para diferentes colores, pero fue el que hizo más ruido.

En 1852, Hermann Ludwig Ferdinand von Helmholtz publicó un artículo sobre la visión del color que hacía la distinción entre la mezcla de pigmentos: si se mezclan pintura roja y verde, se obtiene amarillo (o, en la mezcla del mundo real, marrón, pero eso en realidad es oscuro). amarillo de todos modos) y la mezcla de luces. Elija las luces de colores correctos, complementarias entre sí, y mézclelas, y obtendrá blanco. Al principio, Hemholtz se mostró escéptico ante el enfoque de Young, en parte porque cuando mezclaba otras luces de colores, los resultados eran desaturados, como pasteles.

Al idear una forma de cuantificar las percepciones de los colores de las personas, James Clerk Maxwell, quien luego escribiría las ecuaciones que aún definen el electromagnetismo, convenció a Helmholtz. Maxwell se dio cuenta de que cada percepción del color afectaba, en mayor o menor medida, a las tres sensaciones que Young había postulado. Nadie vio nunca un tono espectral real e hipersaturado. Pero para demostrar que podía haber colores fuera de la capacidad fundamental de una persona para verlos, Maxwell se dio cuenta de que necesitaría cuantificar las observaciones de color de personas que no tuvieran una de las sensaciones de Young. En otras palabras, necesitaba personas daltónicas.

Maxwell desarrolló un espacio de color teórico, un triángulo con rojo, verde y azul en los vértices. Había aprendido a generar una ecuación para cualquier color posible en ese espacio usando discos giratorios y papel de colores; Al trabajar con personas daltónicas, descubrió que para cualquier color, todos los demás colores que confundían con él estaban en una línea desde ese color hasta la esquina roja del triángulo. Por lo tanto, a la persona le faltaba el receptor rojo, o como lo describió Maxwell, un dicromático. La sensación fundamental del rojo estaba fuera del triángulo de esa persona.

Helmholtz se lo creyó... con fuerza. En la década de 1850, todo el mundo empezó a llamar teoría de Young-Helmholtz a la idea de los tres receptores del color en el ojo. Menos de una década después, los científicos habían coincidido en gran medida en que las células con forma de cono de la retina eran donde residían estas percepciones.

Sin embargo, te prometí dos teorías. Partidario de una tradición científica alemana más espiritualista y mística, Ewald Hering, un becario de Sajonia, había estado peleando con Helmholtz desde que Hering obtuvo su doctorado en medicina en la Universidad de Leipzig en 1860. (Estoy particularmente en deuda con R. Steven Turner). libro En la mente del ojo: la visión y la controversia Helmholtz-Hering durante gran parte de esta historia.) Hering se preguntó: ¿Por qué una persona puede imaginar un verde azulado o amarillento pero no rojizo? ¿O un azul rojizo o verdoso pero no amarillento? Si se decide que el rojo, el verde, el azul y el amarillo son los cuatro colores fundamentales (urfarben, los llamó Hering, aunque hoy los científicos dicen que son “tonos únicos”), entonces ¿por qué la gente no puede ver, ni siquiera concebir, el rojo, el verde y el amarillo? ¿azul amarillo? Los colores eran oponentes o antagónicos. ¡El alemán tiene una palabra para describirlo! Son gegenfarben.

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¿Y la idea de que sólo tres sensores puedan representar todos los colores? “Uno se ve entonces obligado a describir el amarillo, por ejemplo, como un verde rojo o un verde rojo, y el azul como un verde violeta o un verde violeta”, escribió Hering en Esquemas de una teoría del sentido de la luz. No es gran cosa en sí mismo, pero “esa forma de asignar nombres a los colores no expresa en absoluto de qué manera y en qué medida los colores parecen estar interrelacionados”. En otras palabras, el espacio de color triangular de tres colores simplemente no es lo que la gente ve.

Hering volvió a dibujar el espacio de color según su teoría de la oponencia, un círculo con rojo frente a verde y azul frente a amarillo. Cuando el rojo se superpone al azul, se obtienen varios morados; aquellos se oponen a los chartreuses donde el amarillo se superpone al verde. El daltonismo rojo-verde era, para Hering, una falta de capacidad para percibir el eje de oposición rojo-verde. Tratar de descubrir cómo la experiencia observacional más fenomenológica del color encajaba con lo que la gente sabía sobre cómo funcionaba (o a veces no funciona) el ojo consumió la segunda mitad de la investigación sobre la visión del siglo XX.

El laboratorio Neitz ocupa casi dos pisos completos de un edificio en el vecindario South Lake Union de Seattle, que solía ser conocido por sus casas flotantes y clubes nocturnos con una actitud informal hacia la edad de sus clientes. Hoy en día es el hogar de una vertiginosa cantidad de casi cubos limpiamente modernos: laboratorios de investigación de la Universidad de Washington, la sede de Google en Seattle, más oficinas de Amazon y empresas con nombres que suenan a ciencia ficción como NanoString. Una nueva sede de Facebook en construcción al lado del Instituto Allen. Parece que muchas cosas en esta parte de la ciudad usan blockchains para algo.

En pequeñas habitaciones situadas a lo largo de los distintos pasillos del laboratorio, los instrumentos avanzados de investigación de la visión se extienden como juegos de pie en una sala de juegos realmente difícil. Neitz, un hombre delgado y sonriente con un jersey de lana estándar del noroeste del Pacífico y bonitos zapatos deportivos, me muestra uno de los aparatos más nuevos: un microscopio electrónico de barrido con un microtomo automatizado en su interior, la versión científica de una cortadora de carnes frías.

Toma una imagen y luego corta 50 nanómetros de lo que esté mirando y luego toma otra fotografía. Una computadora ensambla las rodajas en una estructura completa, por dentro y por fuera. Y lo que sea que esté mirando en este momento es la retina de un mono.

En la pantalla, parece un mosaico de Joan Miró, todas las formas curvas se inclinan unas sobre otras. Donde las interfaces son más oscuras, dice Neitz, es donde las neuronas se comunican entre sí, literalmente donde el neurotransmisor glutamato fluye de una neurona a través de una sinapsis a otra. "Podemos ver lo que nadie más en la tierra puede ver", dice Neitz, no sin un poco de orgullo. "Los lugares donde se comunican las células son muy, muy distintivos".

Su visión en el laboratorio es incluso mejor que eso. "De hecho, somos capaces de distinguir los conos azules de los rojos y verdes", dice Neitz. (Y el azul representa sólo alrededor del 6 por ciento del total). "Podemos rastrear hacia dónde va la información sobre la luz de longitud de onda corta a lo largo de la retina".

joseph inviernos

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Julian Chokkattu

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Los Neitz se casaron en 1981 y obtuvieron su doctorado en 1986. Cuando eran estudiantes de posgrado, Maureen trabajaba en genética y Jay se dedicaba a neurociencia. Se dio cuenta de que el color y el daltonismo eran una especie de experimento natural sobre la conciencia; Maureen pensó que la genética molecular podría ayudar a resolverlo. Cuando obtuvieron su doctorado, decidieron trabajar juntos en ello. Su oficina está abajo y la de ella arriba. “Nuestra capacidad para trabajar juntos ha…”, comienza.

“—mejoró”, termina.

El ojo de los primates tiene cuatro fotopigmentos sensibles a la luz en la retina, en la parte posterior. Está la rodopsina, que no se encuentra en los "conos" que perciben el color, sino en otras células llamadas bastones, que se utilizan en condiciones de poca luz. En los conos hay otros tres tipos: uno sensible a longitudes de onda más largas para los rojos, otro a la longitud de onda media para los verdes y otro a la longitud de onda corta para los azules. Es la teoría de Young-Helmholtz hecha carne.

Pero donde la teoría está dispuesta, esa carne es débil. Los llamados primates del viejo mundo (macacos, babuinos, personas) generalmente tienen visión tricromática. Sin embargo, los primates del nuevo mundo, como los monos ardilla, son raros. Algunos monos ardilla son tricrómatas y otros son dicrómatas, pero no todos los tricrómatas ven los colores de la misma manera. Algunos son “tricrómatas anómalos”, una forma común de daltonismo.

De alguna manera es culpa de los fotopigmentos. Desde el principio, el mentor de Neitz, Gerald Jacobs, aprendió que los monos ardilla tienen cinco. Los hay cortos, medios y largos, pero también uno a medio camino entre el rojo y el verde. Algunos tienen sólo los pigmentos rojo y medio. Son deuteranómalos. Algunos tienen pigmentos verdes y medios. Son protanómalos. Y algunos protanopes sólo tienen el verde. Los machos son todos dicrómatas. Algunas de las hembras son tricrómatas.

Entonces, ¿qué diablos, verdad? Los mamíferos cromosómicamente típicos tienen dos de los llamados cromosomas sexuales. Los machos tienen una X y una Y; las mujeres tienen una X y una X. Así que el patrón de herencia es complicado. La descendencia masculina obtiene la Y de su padre y una de las X de su madre. Las crías femeninas obtienen la X de su padre y, nuevamente, sólo una de las X de su madre. En los hombres, ambos cromosomas producen proteínas, pero en las mujeres, uno de los X en cada célula queda silenciado: esto se llama inactivación de X.

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Andrés Couts

Un detalle complicado: el gen del fotopigmento azulado de longitud de onda corta no está en un cromosoma sexual. Pero los otros dos sí.

En los monos, los fotopigmentos provienen de un solo gen del cromosoma X, excepto que ese gen tiene tres formas posibles, lo que los genetistas llaman alelos. Entonces todos los machos eran en realidad tres tipos de dicrómatas.

Las hembras, entonces, tenían seis variedades diferentes, tres en cada X. “Si eres hembra y obtienes un rojo en una X y un verde en la otra X, entonces en aproximadamente la mitad de los conos obtendrás la X. con el rojo y la otra mitad obtendrá la X con el verde. Listo, la hembra tendrá esos dos conos”, además de los azules, dice Neitz. Pero los machos sólo tienen sus conos azules “y sólo rojos, sólo verdes o justo en el medio”.

Los Neitz se pusieron a trabajar en el mecanismo básico de funcionamiento de esos fotorreceptores, y es fantástico. Un fotopigmento tiene dos partes principales: la opsina es una proteína relativamente gigante que atraviesa la membrana de la célula de la retina como un montón de pasta rotini demasiado cocida. En el corazón de ese complejo, sin importar el color que detecte, hay una pequeña molécula llamada cromóforo. Esta en particular, 11-cis-retinal, es una cadena de carbonos con una curvatura en forma de pata de perro en un doble enlace a lo largo de su columna vertebral.

Como clase, este sistema se llama receptor acoplado a proteína G: un sensor en el exterior de la célula conectado a una maquinaria en el interior. Algún disparador golpea el sensor e inicia una cascada de acción que activa una proteína G en la célula, desencadenando alguna cadena de actividad biológica de Rube Goldberg, como la liberación de un neurotransmisor.

En los bastones y los conos, ese disparador es la luz, una partícula subatómica llamada fotón. Recuerde, la longitud de onda es sólo una forma de pensar acerca de la luz; El “color” también corresponde aproximadamente a la cantidad de energía en un fotón. Si hablo de luz con una longitud de onda de, digamos, 540 nm (que es de un verde ligeramente amarillento), también digo que es un fotón con una energía de 222 kilojulios por mol. La misma cosa.

Cuando un fotón golpea el doble enlace dogleg del cromóforo, uno de esos enlaces se rompe. La mitad de la molécula gira. El cromóforo literalmente cambia de forma y se endereza. "Y ese enderezamiento empuja la opsina que contiene", dice Greg Horwitz, neurocientífico de la Universidad de Washington. "Cuando se endereza, empuja un poco la proteína opsina y la proteína cambia de forma, de modo que ahora puede interactuar con la proteína G". El mecanismo de Rube Goldberg comienza a funcionar; hay un cambio de voltaje a través de la membrana de la célula y ese es el primer paso de la visión.

Maldita sea si no es aún más loco que eso. El cromóforo no puede enderezarse por sí solo. Se transporta fuera del cono a otra celda, se dobla nuevamente para darle forma como un trozo de barra de refuerzo sobre el que pasó una retroexcavadora y se devuelve a los conos. "Es un detalle, pero es muy extraño", dice Horwitz.

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Julian Chokkattu

Andrés Couts

El punto es que, en lo profundo de este grupo de cadenas de aminoácidos, la luz se convierte en movimiento mecánico, que a su vez se convierte en una señal neuroeléctrica, que en el cerebro se convierte en una aprehensión consciente del color. Los aminoácidos específicos de la opsina determinan a qué longitud de onda de luz responderá el cromóforo.

Los colores de mayor longitud de onda, hacia el rojo, tienen menor energía. "La proteína ejerce presión sobre ese doble enlace y lo retuerce", dice Neitz. "Si gira en la dirección correcta, se necesita menos energía de un fotón para romperlo y rehacerlo". Más energía mecánica de la proteína significa que se necesita menos energía de la luz para desencadenar la respuesta: una longitud de onda más larga. Y viceversa.

Tan pronto como las células en la parte posterior del ojo transducen los fotones que fluyen a través del iris, ya no hay "color". Una vez que el cromóforo ha absorbido su fotón y la opsina a su alrededor ha determinado si brotará recto o no, la longitud de onda real ya no importa.

Técnicamente, eso se llama univariancia y significa que diferentes cosas pueden activar el mismo cono. La longitud de onda de la luz podría estar más cerca de la sensibilidad máxima, o podría haber más luz en general, o ambas cosas. Entonces, el simple sonido de un cono no significa un color. ¿Cómo podría? Si el sistema fuera tan directo, solo podrías ver rojo, verde, azul o brillo general, pero no amarillo. No existe un receptor único para eso.

El complejo general sólo comprende cuántas veces sucede eso: cuántos fotones ha absorbido el sistema. ¿El mundo exterior de las longitudes de onda y los fotones, de los pigmentos que reflejan y absorben la luz? Todo se convierte en ficción tan pronto como llega al fondo del ojo. Es una historia. Pero dentro del cerebro, lo único que tenemos son historias.

Aquí es donde tomo un momento. "No es así como lo diseñaría", digo finalmente.

“Ya me he acostumbrado”, responde Neitz. "Nada es como lo diseñaríamos".

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Pero eso no es exactamente cierto, porque los Neitz intentaron diseñar su propio complejo opsina-cromóforo.

Maureen creció en Sunnyvale, justo al final de la calle de Palo Alto y del laboratorio de Stanford donde trabajaba Jeremy Nathans. Se conocieron en la escuela de posgrado; Nathans les había dicho a los Neitz que estaba trabajando en la secuenciación de los genes responsables de producir esas opsinas. Entonces, en una visita de regreso para ver a la familia de Maureen, los Neitz se detuvieron para ver a Nathans. Y lo había hecho. El equipo tenía los genes de las opsinas L, M y S (en realidad, los genes de Nathans). Habían secuenciado el suyo.

Los Neitz le pidieron a Nathans que les prestara un gen.

Los científicos pueden ser tan polémicos y competitivos como cualquier otro ser humano. Pero Nathans fue al congelador y sacó una muestra, pipeteó un poco en un tubo, lo tapó y se lo dio a Maureen. Lo puso en su bolso.

Maureen pudo modificar un solo nucleótido, una de las letras del código ACGT que componen la verborrea del ADN, para alterar la absorbancia máxima del fotopigmento que codificaba. De todos modos, los conos no detectan colores específicos; sus sensibilidades son en realidad curvas en forma de campana. La opsina S de longitud de onda corta alcanza un máximo de 420 nm, un violeta intenso, pero se superpone un poco con las otras dos en los 400 nm. Las opsinas M y L alcanzan su punto máximo a 530 nm y 560 nm, respectivamente, y se superponen casi por completo; en realidad, no es de extrañar, ya que la opsina L es una mutación reciente. De hecho, los genes L y M son idénticos en un 98 por ciento.

“Poco a poco empezamos a descubrir la genética del daltonismo en los humanos”, dice Jay Neitz. “Lo más común que sucede es que los humanos pierden un gen en el cromosoma X. Decimos que es básicamente una mutación inversa. Los humanos vuelven a convertirse en monos ardilla”.

Fue un círculo completo. Los Neitz tenían una explicación molecular para los fenómenos sobre los que los científicos de la visión habían estado discutiendo desde el siglo XVIII. "En oftalmología, especialmente en los primeros días", dice Neitz, "siempre decíamos que una vez que descubrimos la causa de algo, podremos curarlo".

Entonces, con todo eso en mente: ¿podría funcionar en un ojo humano lo que los Neitz le hicieron a Dalton? ¿Podrías curar a un hombre humano daltónico rojo-verde?

No es una pregunta fácil. La terapia genética es complicada; la mayoría de las cosas que van bien y mal en el cuerpo y la mente de las personas no se reducen a un solo gen, e incluso cuando lo hacen, no siempre es obvio cómo modificar ese gen para solucionar el problema o cuáles son los efectos colaterales de eso. el ajuste será.

Además, cada célula tiene todos los genes, pero no todos los genes se activan en todas las células. Las células que producen músculos no lo hacen en el cerebro; Se supone que las células que producen los huesos no deben hacerlo en los músculos. Hay que apuntar a las células adecuadas y persuadirlas para que cambien; la transducción, el proceso de lograr que las células expresen la nueva proteína que se desea, es poco común. Aquí los Neitz tenían ventaja. "Para curar el daltonismo, sólo hay que transducir un subconjunto aleatorio de conos", dice Neitz. “Tienes mil millones de copias del virus donde están los fotorreceptores. Entonces, aunque la transducción sea deficiente, se pueden transducir suficientes células”.

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Por ahora, los Neitz están trabajando en una modificación del tratamiento. En lugar de tener que provocar un desprendimiento de retina, les gustaría poder obtener la cantidad adecuada de transducción con una inyección en el vítreo, la gelatina transparente que llena el globo ocular. Así que hicieron las modificaciones correctas al vector y al procedimiento, y inyectaron monos. "Aún no conocemos los resultados", dice Neitz.

También están trabajando con macacos, primates tricromáticos del viejo mundo como tú y yo. Están tratando de darles a esos monos un cuarto fotopigmento, uno derivado de una opsina en algunos jerbos que está sintonizada con una sensibilidad máxima entre nuestro azulado y verdoso. Les daría una cobertura más uniforme del espectro visible y la tetracromía. Otra superpotencia. "Siempre probamos cosas primero en ratones", dice Neitz, "y el fin de semana pasado inyecté la última versión en los ojos de los ratones. Tarda un par de meses".

Los conos son necesarios para colorear la visión, pero no son suficientes. El cableado neuronal entre ellos, y desde el ojo a través de varias estaciones de paso hasta la corteza visual, desempeña un papel en la creación de lo que los científicos más románticos solían llamar el sentido del color.

Entonces, claro, Dalton el mono tiene un comportamiento tricromático. Él actúa como si viera los colores de la misma manera que tú (si eres de color normal) y yo (soy de color normal). ¿Pero Dalton es realmente tricromático? Para una tricromacia completa, tendrías que tener el cableado correcto entre las células de la retina y el cerebro. Neitz sostiene que sus monos sí, que ya estaba tumbado y esperando recibir nuevos aportes de su ingeniería. Después de todo, algunas hembras de monos ardilla son tricromáticas por naturaleza.

Otros investigadores no están tan seguros. “Mostrar tricromacia no es un misterio. James Clerk Maxwell descubrió cómo hacerlo hace 150 años. Tienes que hacer que el animal haga coincidencias tricromáticas”, dice Qasim Zaidi, neurocientífico de la Facultad de Optometría de SUNY. "Han tenido 10 años para hacer esto y no lo han hecho".

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Andrés Couts

Otras arquitecturas neuronales podrían dar los mismos resultados que ha observado Neitz. La retina es una capa compleja de células ganglionares, células bipolares, células amacrinas y células horizontales que conectan los bastones y los conos; grupos de células crean "campos receptivos" que alimentan información a las neuronas que se encuentran en la línea superior, hacia el cerebro. Las percepciones de luz y color son en realidad combinaciones de respuestas y señales de todas esas cosas, una aritmética de respuesta negativa de algunos y respuesta positiva de otros. Es mucho más laberíntico que simplemente una luz roja haciendo ping a un fotorreceptor rojo para que veas rojo. "Se puede obtener toda la población de respuestas simplemente activando de forma no selectiva una célula ganglionar con cada fotorreceptor en su campo receptivo", dice Zaidi.

Pero Neitz dice que sus pruebas de comportamiento le aseguran que es más que eso. Los monos no podían simplemente ver una diferencia en el brillo (la versión en color del volumen, por así decirlo) porque "variamos con mucho cuidado la intensidad del rojo o del verde en relación con el gris, para asegurarnos de que, sin importar el nivel de brillo utilizado, , podían diferenciarlos", afirma Neitz. "Los dicromáticos no pueden".

La gente discute sobre el valor evolutivo del color en general, pero debe tener uno o no podríamos verlo. Entonces, ¿cómo lo conseguimos los animales? Para desarrollar la visión tricromática, se necesita un cerebro que pueda procesar información procedente de un mosaico retiniano de tres fotorreceptores. Pero para obtener alguna ventaja selectiva al tener ese cerebro, se necesitan tres fotorreceptores y todo su cableado neuronal.

Los monos tienen los tres fotorreceptores. Sus conos responden a la luz roja. Ese es un umbral, sí. Pero, digo, tratando de ser delicado, ¿los Neitz alguna vez intentaron simplemente diseccionar el ojo de uno de sus monos y mirar los conos?

“Intentamos nunca matar monos. Nos oponemos a hacer eso”, dice Neitz. "Desarrollé una técnica electrofisiológica en la que podíamos anestesiar al animal, colocarle un electrodo en el ojo, iluminar diferentes luces y descubrir qué fotopigmentos tiene". Resulta que Dalton murió hace unos años (diabetes que aparece en la edad adulta) y Neitz dice que su enfermedad significó que una necropsia no les habría dicho nada. (Esa aversión a la violencia, dice Neitz, es también lo que los ha llevado a rechazar invitaciones de los militares para pensar en posibles aplicaciones de la terapia génica retiniana más allá del daltonismo rojo y verde: visión nocturna infrarroja, la capacidad de ver una diferencia que de otro modo sería invisible. en los uniformes de aliados y enemigos, algo. Neitz no será específico.)

Pero es posible que Dalton pudiera ver algún tipo de diferencia, pero no una que los humanos describiríamos como un color. O mejor dicho, ahora podían ver que algo tenía un color diferente cuando, antes de la terapia génica, no habrían podido hacerlo. "La investigación de Neitz muestra (bastante claramente en mi opinión) que inducir la expresión de un segundo gen de opsina M/L en monos machos dicromáticos les permite adquirir capacidades de discriminación que parecen tricromáticas", dice en un correo electrónico el antiguo colega de Jay, Gerald Jacobs.

Ese éxito, dice, “me sugiere fuertemente que uno u otro de los medios para agregar un fotopigmento viable a la matriz retiniana muy probablemente produciría el mismo cambio en un ser humano. Otra cuestión interesante es cómo podrían cambiar sus percepciones del color, a diferencia de sus capacidades de discriminación”.

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Andrés Couts

Toma la gamba mantis. Además de una cruz derecha asesina, el camarón mantis tiene 12 fotorreceptores con sensibilidades máximas estrechas y una superposición mínima, que cubren un rango que va desde el ultravioleta hasta el infrarrojo límite. Pero nadie piensa que sean dodecacromáticos. "No se comparan entre fotorreceptores, por lo que no discriminan el color", dice Zaidi. “Tienen una velocidad enorme. Debido a que no están haciendo ningún tipo de combinación, es una línea directa hacia el comportamiento. Pero eso significa que tener 12 fotopigmentos no te da 12 tipos de visión del color”. Y por lo tanto, simplemente agregar un tercio a los monos araña no les da tres. (De hecho, Zaidi y Conway han argumentado que las células de la corteza temporal inferior del cerebro del mono macaco tienen colores muy similares a los que perciben los ojos del camarón mantis).

Es suficiente para sugerir que la ciencia tiene más preguntas que responder. Lo mismo podría decirse de la ética. En este momento parecen estar en marcha cuatro o cinco ensayos de fase I y fase II de terapia génica para las deficiencias en la visión de los colores en humanos, pero todos son para una forma mucho más grave, la acromatopsia: la falta total de receptores de conos funcionales. Las personas con este trastorno no ven los colores, ven menos detalles y son dolorosamente sensibles a la luz. Los investigadores también han tenido más éxito al curarlo en otros mamíferos, incluidos perros y ovejas. Por lo tanto, la enfermedad es más debilitante que el daltonismo rojo y verde, y el historial de investigación es mejor.

Conway dice que el trabajo de los Neitz sobre la genética molecular de los fotorreceptores es bueno y que Jay es un "pensador maravilloso e innovador", pero la genética molecular tiene limitaciones. "Es una zona gris ética con sus experimentos para tratar de corregir el daltonismo", dice. "Su trabajo de terapia genética es realmente convincente e interesante desde el punto de vista de la ciencia básica, pero cuando dices 'Voy a solucionar el daltonismo', creo que necesitas saber lo que estás haciendo".

El siguiente paso, de forma experimental, es conseguir que el tratamiento funcione y demostrar que no tiene efectos secundarios. El enfoque ante la Administración de Alimentos y Medicamentos podría implicar el tratamiento de otro tipo de daltonismo: a los monocromáticos de cono azul les faltan los conos rojo y verde. Es una discapacidad más grave, tanto de color como de agudeza.

Neitz ha continuado con los ensayos, aunque él y Maureen no han publicado ningún dato nuevo sobre animales. “Lo hemos intentado cinco veces antes y no funcionó. Una de estas veces será así”, afirma. “Estamos tratando de conseguir algo que pueda llegar a los humanos. Eso es ser científico: todas las veces no funciona”.

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Julian Chokkattu

Andrés Couts

Ahora los Neitz se están preparando para intentar un nuevo experimento, insertando un gen de fotopigmento "azul verdadero" de un jerbo mongol para dar a sus monos un cuarto fotopigmento. Cubriría una brecha problemática en la tricromacia de los mamíferos, una caída en la sensibilidad sobre los verdes azules entre la opsina S y la opsina M ante la cual la evolución hizo la vista gorda.

Otros animales, sin embargo, lo ven. “Aislamos el gen del jerbo, pero por alguna razón no pudimos obtener la secuencia completa. Sustituimos exactamente el mismo segmento de un humano, por lo que en realidad es una quimera”, dice Neitz. “¿Conoces esa escena en Jurassic Park donde el tipo dice: '¿Sustituiste ADN de rana?' Bueno, supongo que eso es lo que no deberíamos haber hecho, porque la estructura de la secuencia del genoma del ser humano es incompatible con la del jerbo”.

Sugiero que la gente que habla de animales genéticamente mejorados tal vez no debería hacer referencia a Jurassic Park, y Neitz se ríe. “Bueno, tenemos monos entrenados esperando hacer este experimento. Y hemos desarrollado un televisor que tiene cuatro colores diferentes”. Fanáticos de los gadgets: está hablando de un monitor que reemplaza los tres píxeles RGB por cuatro (RGBV, dice, para violeta). Toma eso, Ultra Alta Definición.

Sería genial ver un programa en ese monitor. Después de todo, si cree que la evaluación cuantitativa de si un mono ha adquirido visión de metamono es difícil, imagine intentar preguntar qué colores ve realmente el mono. Los científicos apenas saben cómo hacer eso con otros humanos, y los humanos pueden hablar inglés. Eso es lo que aprendes cuando estudias la visión del color de las personas. "Es como, 'Oh, no estás viendo las mismas cosas que yo. Simplemente estás usando las mismas palabras'", dice Maureen Neitz.

Entonces pregunto, dejando de lado las habilidades probadas, ¿los monos post-terapia genética actúan de manera diferente? ¿Ver los colores cambia su forma de ser?

Uno de los sujetos, Sam, que ahora tiene más de 20 años, todavía vive. "Hablo con él con bastante frecuencia", dice Neitz. "Sam todavía está en bastante buena forma".

¿Y?

"Lo que pasa con los monos es que son bastante indiferentes a todo", dice. “Como, 'oh, sí, ahora veo color'”.

Hay una cosa, dice Neitz. Fuera de su oficina hay una vieja máquina de chicles que funciona con monedas, de esas que tienen una esfera de vidrio y un dispensador con manivela. Éste está lleno de M&M sueltos; Lo había notado al entrar porque contenía sólo rojo, azul y sólo unos pocos verdes, y pregunté si eso reflejaba la distribución de los conos en la retina. Por desgracia, era sólo que los verdes eran más caros en Amazon.

La cuestión es que un paciente humano de Neitz le había dicho que para él los rojos y los verdes eran indistinguibles. Y Neitz, bueno, se supone que no debe darles dulces a los monos: ni Coca-Cola, aunque les encanta, ni dulces. Pero conoce a Sam desde hace mucho tiempo, por lo que a menudo le trae un regalo.

Antes de la cirugía, Sam devoraba M&Ms indiscriminadamente. ¿Desde entonces? “Sam ahora tiene una enorme preferencia por los M&M ecológicos. Y le gustan las judías verdes”, dice Neitz. "No sé qué es eso, pero esa es mi única historia al respecto".

Actualizado el 10/02/19 a las 12:15 PT Los pigmentos se mezclan sustractivamente y se oscurecen; Aclaró que el correspondiente oscuro del amarillo es el marrón.